This thesis examines the concept of medical futility and its importance for the practice of medicine nowadays. It presents an overview of the development of the concept throughout history and it discusses the main arguments in favor and against a determination of futile treatment in the clinical setting. The notion of futility, in broad terms, describes the situation in which certain medical interventions no longer benefit the patient and therefore, it follows that there must be a derived moral obligation to stop said intervention. Such an idea brings forward numerous problematic pitfalls that are discussed in this thesis, among which are the debate about the limits of medicine, the tension between the notions of patient autonomy and physician authority and the practice of medical rationing in hospitals. This thesis aims to provide a new perspective on the subject in hopes that it will help to keep the ongoing debate running so in the near future, more experts will decide to contribute themselves with their expertise. Situations where a medical intervention ceases to benefit the patient will continue to occur at the bedside; what is more, these ethical conundrums will become more and more problematic as the technological imperative intensifies and the possibilities of biotechnology increase. The leading question that directed the development of the thesis was “when enough it’s enough?” in other words, what are the ethical considerations on the limits of medicine? The paper concludes that the concept of medical futility has a heuristic value, and thus it has helped yield more clarity about relevant matters such as the differentiation between futility and rationing, the fact that more research is needed to test what works and what does not and it has brought to the spotlight the importance of more robust standards of practice that, for example, prevent physicians from practicing defensive medicine. Resumen: Esta tesis examina el concepto de futilidad médica y su importancia para la práctica de la medicina en la actualidad. Presenta una visión general del desarrollo del concepto a lo largo de la historia y discute los principales argumentos a favor y en contra de la determinación de un tratamiento fútil en el ámbito clínico. La noción de futilidad, en términos generales, describe la situación en la que ciertas intervenciones médicas ya no benefician al paciente y, por lo tanto, se deduce que debe existir una obligación moral derivada de detener dicha intervención. Esta idea plantea numerosos asuntos problemáticos que se discuten en esta tesis, entre los que se encuentran el debate sobre los límites de la medicina, la tensión entre las nociones de autonomía del paciente y autoridad del médico, y la práctica del racionamiento médico en los hospitales. Esta tesis pretende aportar una nueva perspectiva sobre el tema con la esperanza de que esta ayude a mantener el debate vigente, de manera que, en un futuro próximo, más expertos decidan aportar su experiencia. Las situaciones en las que una intervención médica deja de beneficiar al paciente seguirán; más aún, estos debates éticos se volverán cada vez más problemáticos a medida que se intensifique el imperativo tecnológico y aumenten las posibilidades de la biotecnología. La pregunta principal que dirigió el desarrollo de la tesis fue ""¿cuándo es momento de parar?"", es decir, ¿cuáles son las consideraciones éticas sobre los límites de la medicina? El documento concluye que el concepto de futilidad médica tiene un valor heurístico y, por lo tanto, ha contribuido a aclarar cuestiones pertinentes como la diferenciación entre futilidad y racionamiento, el hecho de que se necesita más investigación para probar lo que funciona y lo que no, y ha puesto de relieve la importancia de contar con normas de práctica más sólidas que, por ejemplo, impidan a los médicos practicar la medicina defensiva.

Mutations in PCDH19 gene are associated with Early Infantile Epileptic Encephalopathy type 9 (EIEE-9), a very rare disorder characterized by early onset of seizures, intellectual disability and psychiatric comorbidities with an unusual form of X-linked inheritance in which only females and mosaic male patients are affected. Materials and Methods: We report three patients, one male and two females carrying PCDH19 variants (D233G, V589Cfs*8 and N1103K) found by Whole exome sequencing (WES). One is a novel missense mutation (N1103K) while the others had been previously reported in female affected patients. Although, there is the first time that variant V589Cfs*8 is reported in a male patient. We performed a complete phenotype evaluation of our cases and establish the pathogenicity of each variant by in silico and functional analysis accessing many aspects of Protocadherin-19 including subcellular localization and protein expression. Results: Two of the three variants are predicted to be deleterious to protein function. The variant D233G is predicted to affect the calcium binding site and avoids cadherin strands swapping compromising the cell adhesion activity and the structural stability of the protein. While, the variant V589Cfs*8 introduced a premature stop codon which led to the loss of the transmembrane domain of the protein as well as to the cytoplasmic domain, including all predicted nuclear localization signals, suggesting the variant might affect the subcellular localization of Pcdh-19. The last findings were corroborated by western blotting and immunolabelling comparing the protein localization in patient and control fibroblasts. Conclusions: Our findings enhance understanding of molecular functions of Protocadherin-19, as well as highlighting the importance of functional testing of variants that emerge from NGS studies. Resumen: Las mutaciones en el gen PCDH19 están asociadas con la encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 9 (EIEE-9), un trastorno muy raro caracterizado por la aparición temprana de convulsiones, discapacidad intelectual y comorbilidades psiquiátricas con una forma inusual de herencia ligada al cromosoma X en la que solo las mujeres y mosaico pacientes masculinos se ven afectados. Materiales y métodos: Reportamos tres pacientes, un hombre y dos mujeres con variantes en el gen PCDH19 (D233G, V589Cfs*8 y N1103K) encontrados por secuenciación de exoma completo (WES). Una es una nueva mutación sin sentido (N1103K) mientras que las otras habían sido reportadas previamente en pacientes femeninas afectadas. Aunque, es la primera vez que se informa la variante V589Cfs*8 en un paciente masculino. Realizamos una evaluación completa del fenotipo de nuestros casos y establecimos la patogenicidad de cada variante mediante análisis in silico y funcional accediendo a muchos aspectos de la Protocadherin-19, incluida la localización subcelular y la expresión de proteínas. Resultados: se predice que dos de las tres variantes son perjudiciales para la función de la proteína. La variante D233G afecta el sitio de unión al calcio y evita el intercambio de hebras de caderina que comprometen la actividad de adhesión celular y la estabilidad estructural de la proteína. Mientras que la variante V589Cfs*8 introdujo un codón de parada prematuro que condujo a la pérdida del dominio transmembrana de la proteína, así como al dominio citoplasmático, incluidas todas las señales de localización nuclear esperadas, lo que sugiere que la variante podría afectar la localización subcelular de la proteína. Los últimos hallazgos fueron corroborados por Western blot e inmunomarcaje comparando la localización de la proteína en fibroblastos de pacientes y controles. Conclusiones: Nuestros hallazgos mejoran la comprensión de las funciones moleculares de Protocadherin-19, así como resaltan la importancia de las pruebas funcionales de las variantes que surgen de los estudios de secuenciación de siguiente generación (NGS).

Insulin hormone is produced by pancreatic beta-cells and its biosynthesis, secretion, and intracellular degradation is tightly regulated. Newly formed SGs are preferentially released upon glucose stimulation while aged SGs are less competitive to be released and are more prompt to degradation mainly within lysosomes. The most assumed mechanism leading aged SGs to lysosome is autophagy, a degradation system for altered proteins and damaged organelles. The autophagic marker LC3 has facilitated the detection of autophagy through LC3-based biochemical and microscopic assays, as well as the possibility to experimentally manipulate the autophagy pathway. Here, we intended to establish a model for the further study of mechanism that target aged Ins-SNAPTMR-Star+ SGs to GFP-LC3+ autophagosomes in INS-1 cells by using three different approaches. Our results show that in INS-1 cells, modulation of autophagy with chemical agents can be detected by western blot. Likewise, TIRF Microscopy allowed for the detection of positive GFP-LC3+ aged Ins-SNAPTMR-Star+ objects in the cortical region of INS-1 cells. Additionally, we implemented SIM microscopy to gain more detail in the morphological aspect of autophagosomes vesicles. Despite some hints about the autophagosomal structures were uncovered through these approaches, further experiments should be performed to complement and confirm our findings. Thus, establishment of a suitable model for the study of autophagy, will allow us to further study the mechanisms behind the targeting process of aged SGs and to better understand how impairment of autophagy contributes to deterioration of pancreatic beta-cell function and subsequent onset of type 2 diabetes.

El síndrome de Treacher Collins o disostosis mandibulofacial, es un desorden congénito craneofacial poco frecuente y se caracteriza por tener malformaciones en cabeza y cuello. Presentan vía aérea difícil predicha, alta incidencia de síndrome de apnea obstructiva del sueño; así como; pueden debutar con edema faríngeo y laríngeo transoperatorio, ocasionando distrés respiratorio y muerte súbita. La planificación de la vía aérea en estos pacientes es muy importante para el abordaje de la vía aérea por el anestesiólogo. Objetivo general: Determinar la frecuencia y manejo de la vía aérea difícil en los pacientes con síndrome de Treacher Collins intervenidos en el Hospital Dr. Manuel Gea González entre 1998 al 2018. Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio observacional descriptivo, transversal y retrolectivo. El tamaño de la muestra fue de 134 eventos anestésicos con una población de 25 pacientes con síndrome de Treacher Collins que fueron atendidos entre 1998 al 2018 en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. Resultados: De un total de 41 pacientes con síndrome de Treacher Collins atendidos en el hospital, sólo 25 requirieron de alguna intervención con manejo anestésico. En esta población se contabilizó un total de 134 eventos anestésicos, principalmente cirugías reconstructivas craneofaciales. Dentro de las características de la población el 52% fueron hombres; la media del número de cirugías por paciente fue de 5.36. La media de edad en la que fueron intervenidos fue de 12.36 años. La frecuencia de vía aérea difícil fue de 93.3% (125/134). La laringoscopia directa fue la principal técnica definitiva de abordaje de la vía aérea 42.5%, seguido del fibroscopio 35.1%, mascarilla laríngea 4.5%, tubo laríngeo 0.7% y traqueostomía 0.7%. La escala de Cormack-Lehane se reportó en el 34.3% de los eventos anestésicos, predominando el grado 4 (19.4%). Se realizó intubación exitosa en el 87.3% de los casos y los principales eventos adversos fueron sangrado de la vía aérea, edema de glotis y laringoespasmo. Se cancelaron 5 cirugías relacionado al manejo de la vía aérea, ningún paciente falleció y el uso del fibroscopio se asoció a menores complicaciones. Conclusiones: En esta población de estudio donde se realizaron 134 eventos anestésicos, en 125 se presentó vía área difícil, lo que corresponde a un 93.3%, así mismo un 59.5% (80/134) fue intubación difícil. Sin embargo, en el 87.3%, se logró una intubación exitosa (117/134). En relación a eventos adversos el más frecuente fue el sangrado con un 20.1% (27/134). De los 47 pacientes intubados con fibroscopio en 25 se resolvió con el plan A y al primer intento. Con base a esta información, observamos que en estos pacientes hay una alta frecuencia de vía aérea difícil, por lo que se tiene que tener presente que la preparación anticipada es esencial para ser abordados, contemplando dispositivos avanzados de vía aérea y personal experto en el manejo de esta situación. A mayor número de laringoscopias y utilización de diferentes aditamentos, aumenta el riesgo de eventos adversos. El fibroscopio según nuestros hallazgos es una opción ideal como plan A en el aseguramiento de la vía aérea de estos pacientes. Nuestra serie de casos es la más grande actualmente en México y Latinoamérica y es un preámbulo para realización de guías de vía aérea difícil en los pacientes con Síndrome de Treacher Collins en el futuro.

Waterborne diseases are transmitted by the faecal-oral route when water contaminated with faeces is ingested. Cryptosporidiosis is one of these diseases and is caused by one of the most widespread enteric parasites in the world; Cryptosporidium. To reduce the waterborne diseases, domestic wastewater needs to be treated sufficiently to reduce its pathogenic content. One of the recently introduced technologies for wastewater treatment is Aerobic Granular Sludge (AGS). AGS has proven to produce effluents with high chemical quality standards. However, little is known regarding the pathogen removal efficiencies or their removal mechanisms. In addition, there is a worldwide need to treat domestic wastewater appropriately to reduce pathogens causing waterborne diseases. The removal efficiencies and fate of some pathogens, such as Cryptosporidium, have not been studied in detail within wastewater treatment processes. Indicator microorganisms such as Escherichia coli (E. coli), have been used to understand the removal mechanisms and fate of pathogens in wastewater. However, it was found there is a miscorrelation between indicators and pathogens, and therefore there is a need for studies with pathogens themselves. Due to these reasons, this research aimed to develop a fluorescent staining method for E. coli and Cryptosporidium parvum (C. parvum) oocysts to allow their detection in AGS batch reactors, and evaluate the fate of fluorescently stained E. coli and C. parvum in these reactors. Pre-staining of E. coli and C. parvum was carried out using two fluorescent stains: dsGreen and SYBR. Experiments were carried out to test different pre-staining conditions. The stains were serial diluted, TWEEN was used to determine if it improved the staining, and the prestained microorganisms were incubated at 4 ºC, room temperature and 37 ºC. Two different batch reactors, 250 mL and 2 mL, were set up with AGS and were spiked with pre-stained microorganisms. Both reactors were run for 120 mins and sludge samples were collected and analysed using fluorescent microscopy. The filtered supernatant samples from the 250 mL were also analysed using the fluorescent microscope and the fluorescent cell count method. The best staining conditions for E. coli and C. parvum oocysts with dsGreen proved to be: 1,000x dilution of dye, incubation of stained microorganisms at room temperature for 15 mins and no need of TWEEN. SYBR photobleached rapidly and was therefore not an appropriate stain for this research. With the experiments in batch reactors, the fluorescent cell count method proved to be a generic and faster quantitative alternative to estimate E. coli concentrations in filtered supernatant samples than the E. coli agar plate method. In addition, it was qualitatively confirmed that fluorescently stained E. coli was removed by the predation of different species of protozoa. However, no conclusive results regarding protozoan predation of C. parvum oocysts were observed. Resumen: Las enfermedades transmitidas por el agua se transmiten por la ruta fecal-oral cuando se ingiere agua contaminada con heces. La criptosporidiosis es una de estas enfermedades y es causada por uno de los parásitos entéricos más extendidos del mundo; Cryptosporidium. Para reducir las enfermedades transmitidas por el agua, las aguas residuales domésticas deben tratarse lo suficiente como para reducir su contenido patógeno. Una de las tecnologías recientemente introducidas para el tratamiento de aguas residuales es el lodo granular aeróbico (AGS por sus siglas en inglés). AGS ha demostrado producir efluentes con altos estándares de calidad química. Sin embargo, se sabe poco sobre las eficiencias de eliminación de patógenos o sus mecanismos de eliminación. Además, existe una necesidad mundial de tratar las aguas residuales domésticas de manera adecuada para reducir los patógenos que causan enfermedades transmitidas por el agua. Las eficiencias de eliminación y el destino de algunos patógenos, como el Cryptosporidium, no se han estudiado en detalle en los procesos de tratamiento de aguas residuales. Se han utilizado microorganismos indicadores como Escherichia coli (E. coli) para comprender los mecanismos de eliminación y el destino de los patógenos en las aguas residuales. Sin embargo, se descubrió que existe una mala correlación entre los indicadores y los agentes patógenos y, por lo tanto, es necesario realizar estudios con los mismos agentes patógenos. Debido a estas razones, esta investigación tuvo como objetivo desarrollar un método de tinción fluorescente para E. coli y ooquistes de Cryptosporidium parvum (C. parvum) para permitir su detección en reactores discontinuos de AGS, y evaluar el destino de E. coli y C. parvum teñidos con fluorescencia en estos reactores. La tinción previa de E. coli y C. parvum se llevó a cabo utilizando dos tinciones fluorescentes: dsGreen y SYBR. Se llevaron a cabo experimentos para probar diferentes condiciones de pre-tinción. Las tintas se diluyeron en serie, se utilizó TWEEN para determinar si mejoraba la tinción, y los microorganismos pre-teñidos se incubaron a 4 ºC, temperatura ambiente y 37 ºC. Se prepararon dos reactores discontinuos diferentes, 250 ml y 2 ml, con AGS y se añadieron microorganismos previamente teñidos. Ambos reactores funcionaron durante 120 minutos y las muestras de lodo se recogieron y analizaron usando microscopía fluorescente. Las muestras de sobrenadante filtradas de 250 ml también se analizaron utilizando el microscopio fluorescente y el método de recuento de células fluorescentes. Las mejores condiciones de tinción para la E. coli y los ooquistes de C. parvum con dsGreen demostraron ser: dilución de colorante a 1,000x, incubación de microorganismos teñidos a temperatura ambiente durante 15 minutos y sin necesidad de TWEEN. SYBR se blanqueó rápidamente y, por lo tanto, no fue una tinta adecuada para esta investigación. Con los experimentos en reactores discontinuos, el método de recuento de células fluorescentes demostró ser una alternativa cuantitativa genérica y más rápida para estimar las concentraciones de E. coli en muestras de sobrenadante filtradas que el método de la placa de agar de E. coli. Además, se confirmó cualitativamente que E. coli teñida con fluorescencia se removió por la predación de diferentes especies de protozoos. Sin embargo, no se observaron resultados concluyentes con respecto a la predación de protozoos de los ooquistes de C. parvum.

Background: Treatment abandonment is a leading cause of treatment failure and poor survival in children with cancer in low- and middle-income countries. It compromises the outcome of 1 in 7 children with cancer globally, it has an estimated prevalence of about 15%. In Mexico, Prior to the creation of medical insurance in 2005, the rate of treatment abandonment was reported as >20% (data from 2000-2004), more recently, the rate of treatment abandonment has been reported at 15.5% (data from 2008 -2017). Methods: Case and control study was performed. We retrospectively reviewed the sociodemographic and clinical data of children with a diagnosis with cancer in the Hospital Civil of Guadalajara- Mexico, between January 2006 and December 2018, this a reference in childhood cancer for western of Mexico. The definition of treatment abandonment followed the International Society of Paediatric Oncology. Results: Data from 1812 patients diagnosed with cancer were analyzed, of which 183 (10%) abandoned treatment. Bivariate logistic regression analysis showed significantly higher abandonment rates in children level of education of the parents; basic education (OR 0.36; p 0.058), Time to travel to hospital > 3 hr. (OR 11.95; p 0.001), single parent (OR 2.50; p 0.003), rural area (OR 0.597; p 0.040), Primary Caregiver Age < 20 years old (OR 4.04; p 0.023). Conclusion: Treatment abandonment prevalence in Hospital Civil of Guadalajara Mexico is high and closely related to socio-demographic factors. This study will create a risk score for the abandonment of treatment in our population, validating it and managing to reduce the percentage of this problem. Resumen. Antecedentes: el abandono del tratamiento es una de las principales causas de fracaso del tratamiento y una pobre supervivencia en niños con cáncer en países de bajos y medianos ingresos. Actualmente 1 de cada 7 niños con cáncer a nivel mundial, tiene una prevalencia estimada de aproximadamente el 15% de abandono. En México, antes de la creación del seguro médico en 2005, la tasa de abandono del tratamiento se informó como> 20% (datos de 2000-2004), más recientemente, la tasa de abandono del tratamiento se reportó en 15.5% (datos de 2008 -2017). Métodos: se realizó un estudio de casos y controles. Revisamos retrospectivamente los datos sociodemográficos y clínicos de niños con diagnóstico de cáncer en el Hospital Civil de Guadalajara- México, entre enero de 2006 y diciembre de 2018, este es un hospital de referencia en cáncer infantil para el oeste de México. La definición de abandono del tratamiento se baso en el de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica. Resultados: Se analizaron datos de 1812 pacientes diagnosticados con cáncer, de los cuales 183 (10%) abandonaron el tratamiento. El análisis de regresión logística bivariada mostró tasas de abandono significativamente más altas en el nivel de educación de los padres de los niños; educación básica (OR 0.36; p 0.058), Tiempo para viajar al hospital> 3 h (OR 11.95; p 0.001), familia monoparental (OR 2.50; p 0.003), área rural (OR 0.597; p 0.040), Edad del cuidador primario < 20 años (OR 4.04; p 0.023). Conclusión: La prevalencia del abandono del tratamiento en el Hospital Civil de Guadalajara México es alta y está estrechamente relacionada con factores sociodemográficos. Este estudio creará una puntuación de riesgo para el abandono del tratamiento en nuestra población, validándolo y logrando reducir el porcentaje de este problema.

En este ensayo me pregunto cuáles son las condiciones de enunciación de algunas teorías concernientes a la filosofía política en Colombia, a partir de los años noventa, en el contexto del conflicto armado y en relación con las expectativas generadas por la Constitución de 1991. La hipótesis es que las diferentes formas de violencia que caracterizan al país durante esta época alteran sustancialmente la recepción de la teoría social, al tiempo que configuran los más diversos procesos de subjetivación ligados a los derechos sociales, a la acción armada o a la construcción del Estado nación. A pesar del aparente caos que genera este conjunto —donde se interrelacionan los hechos, las teorías y los procesos de subjetivación—, el ensayo apuesta a la comprensión de las interrelaciones entre las prácticas y los discursos, estableciendo el campo de emergencia de la proliferación de teorías que explican, comprenden y/o proponen salidas al conflicto armado como una formación específica de saber, propia del desarrollo de las ciencias sociales en Colombia. 

¿Cómo justificar la práctica de la justicia correctiva asociada con el fin de conflictos armados? El presente artículo pretende mostrar la fuerza y pertinencia de esta pregunta, así como argumentar que la justicia social debe tener prioridad respecto a la justicia correctiva en casos de guerras masivamente destructivas. Tomando como base una concepción liberal Rawlsiana de la relación entre justicia correctiva y justicia social, se argumentará que, paradójicamente, mientras más destructiva sea una guerra, menos fuerza tendrán los derechos a la reparación y más énfasis deberá darse a políticas de reconstrucción orientadas a garantizar derechos básicos en toda la población.

El presente artículo parte de la evidencia que ha sido recogida por diversas organizaciones, tanto nacionales como internacionales, en materia de la interrelación entre la violencia sexual en contra de las mujeres, el desplazamiento forzado y el despojo en el conflicto armado colombiano. Para el efecto, utiliza el concepto de regímenes de violencia sexual, a fin de realzar el que los fines perseguidos por la conducta no se agotan siempre en el simple consumo, sino que, dependiendo del contexto, pueden estar conectados con objetivos más amplios dentro del repertorio estratégico de los actores armados. Asimismo, el documento admite la dificultad de la prueba de esta correlación en las instancias judiciales pertinentes, por lo cual plantea la posibilidad de crear una presunción desvirtuable, en el ámbito del estado de cosas inconstitucional declarado por la sentencia T-025 de 2004, que morigere la carga de la prueba de las víctimas y sirva como un catalizador para promover nuevos arreglos de género.

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