This thesis examines the concept of medical futility and its importance for the practice of medicine nowadays. It presents an overview of the development of the concept throughout history and it discusses the main arguments in favor and against a determination of futile treatment in the clinical setting. The notion of futility, in broad terms, describes the situation in which certain medical interventions no longer benefit the patient and therefore, it follows that there must be a derived moral obligation to stop said intervention. Such an idea brings forward numerous problematic pitfalls that are discussed in this thesis, among which are the debate about the limits of medicine, the tension between the notions of patient autonomy and physician authority and the practice of medical rationing in hospitals. This thesis aims to provide a new perspective on the subject in hopes that it will help to keep the ongoing debate running so in the near future, more experts will decide to contribute themselves with their expertise. Situations where a medical intervention ceases to benefit the patient will continue to occur at the bedside; what is more, these ethical conundrums will become more and more problematic as the technological imperative intensifies and the possibilities of biotechnology increase. The leading question that directed the development of the thesis was “when enough it’s enough?” in other words, what are the ethical considerations on the limits of medicine? The paper concludes that the concept of medical futility has a heuristic value, and thus it has helped yield more clarity about relevant matters such as the differentiation between futility and rationing, the fact that more research is needed to test what works and what does not and it has brought to the spotlight the importance of more robust standards of practice that, for example, prevent physicians from practicing defensive medicine. Resumen: Esta tesis examina el concepto de futilidad médica y su importancia para la práctica de la medicina en la actualidad. Presenta una visión general del desarrollo del concepto a lo largo de la historia y discute los principales argumentos a favor y en contra de la determinación de un tratamiento fútil en el ámbito clínico. La noción de futilidad, en términos generales, describe la situación en la que ciertas intervenciones médicas ya no benefician al paciente y, por lo tanto, se deduce que debe existir una obligación moral derivada de detener dicha intervención. Esta idea plantea numerosos asuntos problemáticos que se discuten en esta tesis, entre los que se encuentran el debate sobre los límites de la medicina, la tensión entre las nociones de autonomía del paciente y autoridad del médico, y la práctica del racionamiento médico en los hospitales. Esta tesis pretende aportar una nueva perspectiva sobre el tema con la esperanza de que esta ayude a mantener el debate vigente, de manera que, en un futuro próximo, más expertos decidan aportar su experiencia. Las situaciones en las que una intervención médica deja de beneficiar al paciente seguirán; más aún, estos debates éticos se volverán cada vez más problemáticos a medida que se intensifique el imperativo tecnológico y aumenten las posibilidades de la biotecnología. La pregunta principal que dirigió el desarrollo de la tesis fue ""¿cuándo es momento de parar?"", es decir, ¿cuáles son las consideraciones éticas sobre los límites de la medicina? El documento concluye que el concepto de futilidad médica tiene un valor heurístico y, por lo tanto, ha contribuido a aclarar cuestiones pertinentes como la diferenciación entre futilidad y racionamiento, el hecho de que se necesita más investigación para probar lo que funciona y lo que no, y ha puesto de relieve la importancia de contar con normas de práctica más sólidas que, por ejemplo, impidan a los médicos practicar la medicina defensiva.

Background: Current scores do not adequately predict cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease who are at a very high CV risk in short and medium term. Aim: The aim of our analysis was to create a Bayesian network to predict the 2-year occurrence of a cardiovascular event in patients with chronic kidney disease. Methods and results: The data originated from the observational and prospective Photo-Graphe V3 cohort. Sixty-two nephrologists in 20 French regions included 1144 non-dialysed patients with chronic kidney disease. Seven hundred and thirty patients with known medical status at 2 years were analysed. An initial Bayesian model was first built using 26 variables related to the characteristics of the patients, their medical background, and treatments. A cardiovascular event (heart failure, acute coronary syndrome, transient ischemic attack, stroke or cardiovascular death) occurred in 20.0% of the patients after two years of follow-up. The model was first optimized using synthetic data (created from the original database) to increase its reliability. The number of variables was then reduced using the 13 most informative variables to increase its clinical applicability. The10-fold cross validation showed that the optimized clinical model with 13 variables had an area under the ROC curve of 0.90+0.02, a sensitivity of 82.5+5.9%, a specificity of 80.6+5.1%, a predictive positive value of 81.2+3.4% and a negative predictive value of 82.5+4.4%. The percentage of misclassified subjects was 18.4+2.6%. Conclusion: Using artificial intelligence methods, a new clinical tool to predict cardiovascular events in patients with chronic kidney disease is proposed.

Objective: To evaluate the effectiveness of the chemically assisted dissection with sodium 2-mercaptoethanesulfonate (MESNA), in the reduction of residual and recurrent cholesteatoma after mastoidectomy in children with chronic cholesteatomatous otitis media (CCOM). Study Design: Retrospective case–control study. Setting: Tertiary referral center. Population: One hundred forty mastoidectomies performed in patients under 18 years of age for the treatment of CCOM. Interventions: Chemically assisted dissection (CAD) with MESNA compared with surgical dissection without MESNA. Main Outcome Measures: Recidivism of cholesteatoma (recurrence and residual disease), variations in the average of bone conduction threshold after treatment, and complications. Results: Recidivism of cholesteatoma was significantly lower when CAD with MESNA was used (p<0.0001). No difference was found in the mean variation of the average of bone conduction thresholds between the groups, confirming its safety profile regarding auditory function. Meatoplasty stenosis after surgery was more prevalent within CAD with MESNA group (p: 0.049). Conclusion: Recurrent and residual cholesteatoma remains a problem, especially in children and despite surgical techniques such as canal wall down mastoidectomy and endoscopic ear surgery. CAD with MESNA can be safe and effective to reduce recurrence rates. Resumen. Objetivo: Evaluar la efectividad de la disección químicamente asistida con 2-mercaptoetanosulfonato de sodio (MESNA), en la reducción de colesteatoma residual y recurrente después de mastoidectomía en niños con otitis media colesteatomatosa crónica (OMCC). Diseño del estudio: Estudio retrospectivo de casos y controles. Lugar: Centro de referencia terciario pediatrico. Población: Ciento cuarenta mastoidectomías realizadas en pacientes menores de 18 años para el tratamiento de OMCC. Intervenciones: Disección químicamente asistida (DQA) con MESNA en comparación con disección quirúrgica sin MESNA. Principales medidas de resultado: Reincidencia de colesteatoma (recurrencia y enfermedad residual), variaciones en el promedio del umbral de conducción ósea después del tratamiento y complicaciones. Resultados: La reincidencia del colesteatoma fue significativamente menor cuando se utilizó DQA con MESNA (p <0,0001). No se encontraron diferencias en la variación media del promedio de los umbrales de conducción ósea entre los grupos, lo que confirma su perfil de seguridad con respecto a la función auditiva. La estenosis de la meatoplastia después de la cirugía fue más frecuente dentro del grupo de DQA con MESNA (p: 0.049). Conclusión: El colesteatoma recurrente y residual sigue siendo un problema, especialmente en niños y a pesar de las técnicas quirúrgicas, como la mastoidectomía radical y la cirugía endoscópica del oído. La DQA con MESNA puede ser segura y efectiva para reducir las tasas de recurrencia.

Abstract: Latin American countries are experiencing a significant increase in the reports of mistreatment that women experience while using the maternity healthcare services, a phenomenon acknowledged as “Obstetric Violence” (OV). The Latin American region is crucial for the recognition of OV, not only because the term OV was originated there, but also because of its particular response to the matter. The present Scoping Review aimed to identify and review the available evidence about the response of Latin American countries to OV. As a result, it was found, firstly, that the emergence of the concept of OV in Latin America demonstrated to be a transformative tool useful to raise awareness about the mistreatment women face when giving birth. This OV concept also positions this problematic as subset of gendered violence and as a type of structural violence, through which the need to address it systemically is highlighted. Secondly, the used categorization of OV appears to be the broadest and more inclusive typology, emphasizing that OV might stem from both intentional and unintentional actions of healthcare professionals, as well as from conditions within healthcare organizations. Moreover, the identified variables that influence the response to OV in Latin America were synthetized into a theoretical framework, which offers insight into how the problem has been addressed until now and subsequently, provides useful lessons for other countries seeking approaches to combat mistreatment of women during childbirth. Lastly, it was determined that, in order to address OV and allow the progression of public policies to become regionally available, a broadened view encompassing a human rights-based approach is necessary. This research allowed to conclude that OV is a multi-faceted and complex phenomenon whose solution requires a multidimensional and multidisciplinary approach. Furthermore, OV should be understood as more than a simple act of mistreatment, but rather be viewed as a set of socially constructed symbolic, and violent, meanings allowing different stakeholders to reframe the abuse and violence that women undergoing childbirth experience as natural, expected, and accepted, reinforcing specific gender dynamics not merely in maternity care but in society overall. Finally, the framework to tackle OV within the human rights approach developed by the author is expected to be advantageous for the development of further research, programs, and policies to prevent OV in Latin America and beyond.

Resumen: El síndrome Cornelia de Lange (SCdL) es un desorden congénito del desarrollo, que cursa con dismorfia facial, retraso de crecimiento y psicomotor, reducción de las extremidades, hirsutismo y afectación variable de otros aparatos o sistemas. Tiene una prevalencia baja estimándose en 1 de cada 15000 nacidos vivos, por lo que ha sido considerado como una enfermedad rara. Se conocen cinco genes causales (NIPBL , SMC1A, SMC3, HDAC8 y RAD21) que codifican proteínas reguladoras y estructurales del complejo de cohesinas. La ausencia de diagnóstico en cerca del 30% de los pacientes y la gran variabilidad fenotípica, ha sugerido la existencia de otros genes responsables, y quizás también la implicación de otros mecanismos moleculares. El reciente descubrimiento de que NIPBL podía actuar como una proteína remodeladora de la cromatina, ha hecho proponer que el SCdL debería ser considerado más un Desorden de la Cromatina que una Cohesinopatía. El objetivo general de esta memoria ha sido establecer nuevas correlaciones genotipofenotipo dentro del espectro del Síndrome Cornelia de Lange. Para ello se han estudiado casos atípicos que, muchas veces, tenían alteraciones moleculares únicas. Todo ello ha servido para buscar una explicación a la gran heterogeneidad clínica del síndrome. Como método de trabajo se han realizado historias clínicas exhaustivas, acompañadas de exploraciones físicas detalladas y de pruebas complementarias. Asimismo, se han evaluado alteraciones moleculares como variaciones en el número de copias de genes, presencia de mosaicismo somático o coexistencia de más de un síndrome. Además, el uso de nuevas tecnologías como la secuenciación masiva o paneles específicos, ha permitido proponer aproximaciones diagnósticas efectivas y novedosas para estos pacientes. En el primer trabajo se hace una descripción clínica detallada de un paciente portador de una duplicación en el gen SMC1A. A través de estudios como el cariotipo de alta resolución, el HGC y el Western blot, se confirma que la duplicación está incluida dentro de un cromosoma marcador y que produce un aumento de expresión de la proteína. Sin embargo, a pesar de que este gen es uno de los causales del SCdL, la Gestalt del paciente lo aleja de este cuadro y su fenotipo solo ha podido ser considerado como el de una cohesinopatía sin tipificar. En el segundo trabajo, se evalúa a un sujeto con SCdL y mutación en NIPBL, que presenta uno fenotipo nuevo de reducción de extremidades, caracterizado por afectación ipsilateral derecha con agenesia de peroné e hipoplasia de tibia. El estudio por pirosecuenciación en muestras de diferente origen embrionario descarta un posible mosaicismo somático. Además, la utilización de HCG y la secuenciación masiva confirman la falta de implicación de otros genes causales. Estos hallazgos amplían nuestro conocimiento sobre los defectos de reducción que pueden acompañar al síndrome. En el tercer trabajo se describe como gracias a las nuevas técnicas de secuenciación masiva se diagnóstica un paciente con SCdL y mosaicismo somático del gen NIPBL. Inicialmente, el paciente fue estudiado mediante secuenciación Sanger con resultado negativo. Sin embargo, el hallazgo de la mutación mediante técnicas de secuenciación masiva, sirvió para reforzar la idea, de que parte de los pacientes no diagnosticados podrían padecer una mutación en estado mosaico, y de que las técnicas más adecuadas para descubrirlo, serían, combinar la secuenciación masiva con el estudio de ADN de células epiteliales de mucosa oral o fibroblastos. En el último trabajo se describe una paciente con SCdL y Síndrome de Turner en estado mosaico. Esta coincidencia y la observación de que el Turner es posterior temporalmente a la mutación de NIPBL, sirve para sugerir la hipótesis, de que las mutaciones del complejo de cohesinas podrían estar relacionadas con alteraciones en el reordenamiento cromosómico.

Abstract: The amygdala is a key hub for the acquisition, storage and extinction of fear memories, which are important in adaptive behaviors. The intercalated cell clusters (ITCs) are groups of inhibitory cells within the amygdaloid complex that have been recently shown to play an important role in fear-related states, especially in the context of fear extinction. Apart from the canonical view that points ITCs as feedforward and feedback inhibitors between the input and output stations towards motor centers, it has been starting to suggest that they could have diverse outputs to different regions beyond the amygdaloid complex. Although some preliminary studies have given some indications of this potential new role of the ITCs, indicating an increase in the complexity of their function in fear behavior and emotional processing, very little is still known. In this thesis, two ITC clusters –lateral and dorsomedial– are the object of the study and two main questions are addressed: (1) Do lateral and dorsomedial ITCs (latITCs and dmITCs) extend long-range projections towards the non-lemniscal (NL) thalamus and the dopaminergic (DA) midbrain? If yes, are their innervation patterns different from each other across these structures? I evaluated the outward latITCs and dmITCs projections to the NL-thalamic and DA-midbrain subnuclei, using anterograde tracing upon Cre-dependent expression of ChR2-EYFP in FoxP2-Cre transgenic mice and less extensively, using retrograde tracing to confirm the results from the anterograde tracing. With these methodological approaches I showed that latITCs and dmITCs do send long-range projections in a differential fashion towards the distinct examined subnuclei. I also showed that these projections are inhibitory (most likely GABAergic) and also, that to assess the innervation pattern, it is necessary to make either automated counting of the fibers, or measure the general innervation in terms of at least two variables–area coverage and fibers’ density– that indirectly provide a more comprehensive innervation index. Resumen: La amígdala es un centro fundamental en la adquisición, almacenamiento y extinción de memorias de miedo, que son importantes para los comportamientos adaptativos. Los grupos de células intercaladas (ITCs) se localizan del complejo de la amígdala, y la regulación inhibitoria sobre ésta, ha demostrado demostrado tener un papel importante en los estados relacionados con el miedo, especialmente en el contexto de la extinción. Aparte de la visión canónica que señala a las ITCs como inhibidores retroalimentadores y proalimentadores entre las estaciones de input y output hacia los centros motores, se ha empezado a sugerir que podrían tener diversas salidas hacia diferentes regiones más allá del complejo de la amígdala. A pesar de que algunos estudios preliminares han dado algunos indicios que soportan este nuevo rol de las ITCs, indicando un aumento de la complejidad de su función en el comportamiento del miedo y el procesamiento emocional, actualmente se conoce muy poco sobre este rol extendido. En esta tesis, dos grupos de células intercaladas diferentes -lateral y dorsomedial- son objeto de estudio y se abordan dos cuestiones principales (1) ¿Los ITCs laterales y dorsomediales (latITCs y dmITCs) extienden proyecciones extendidas hacia núcleos no lemniscales del tálamo (NL) y el cerebro medio dopaminérgico (DA)? En caso de hacerlo, ¿se presenta un patrón inervación diferencial hacia estas estructuras? Para responder esto, he evaluado las proyecciones de los grupos latITCs y dmITCs hacia múltiples subnúcleos del tálamo no lemniscal y del mesencéfalo dopaminérgico, utilizando el trazado viral anterógrado tras la expresión de ChR2-EYFP, que es dependiente del sistema Cre, en ratones transgénicos FoxP2-Cre y, de forma menos extensa, utilizando el trazado retrógrado para confirmar los resultados del trazado anterógrado. Con estos enfoques metodológicos me fue posible demostrar que los grupos de latITCs y dmITCs envían proyecciones extendidas hacia los distintos subnúcleos examinados, de forma diferencial. También demostré que estas proyecciones son inhibitorias (muy probablemente GABAérgicas) y también, que para evaluar el patrón de inervación, es necesario hacer un recuento automatizado de las fibras (por medio de un algoritmo), o medir la inervación general en términos de al menos dos variables -cobertura de área y densidad de fibras- que de forma indirecta, proporcionan un índice de inervación más completo.

Abstract: At the present time, climate change and antimicrobial resistance are considered as the most critical threats, affecting human, animal, plant, and environmental health. Although these terms may initially appear different, they are interconnected and share similarities in their causes (human interventions and natural cycles), health, and societal consequences. Climate change is associated through direct and indirect pathways with an increase in infectious diseases. Nonetheless, the association between global warming and antimicrobial resistance requires a comprehensive summary of evidence exploring it. Methods: A literature review was conducted to identify and describe the association between climate change and the rapid emergence and spread of antimicrobial resistance. The search was conducted in the following databases: PubMed, Web of Science, Scopus, Embase, Epistemonikos, and Google Scholar. The search period was restricted to articles published from January 2010 to June 2021. Additionally, a snowballing approach was conducted to identify any additional papers. Data extraction included study location, weather factors, environmental elements, antibiotics, and bacteria analysed, as well as the results. Results: 29 articles were included (ten literature or systematic reviews, eight experimental, six ecological, four observational, and one quasi-experimental). In terms of location, all the studies were conducted in countries between 35° and 75° north latitude. The results suggested some evidence of the effects of climate change (alterations in temperature, precipitation, and humidity) on the emergence and rapid spread of antimicrobial resistance in different environments (water, soil, cryosphere, and air). Temperature was described as a main effect of climate change that had effects on antibiotic resistance (increasing bacteria growth, altering metabolism, inducing crossprotection, and facilitating horizontal gene transfer between bacteria). Additionally, results also described the association between altered rain patterns and humidity and antimicrobial resistance, through the runoff of antibiotic molecules or the transport of antibiotic resistance mechanisms to other areas. Conclusions: This literature review has underscored the association between climate change and antimicrobial resistance. According to the results shown in the selected studies, the alterations in weather factors resulting from climate change have varying effects on the emergence and spread of antibiotic resistance. However, further research is imperative to decipher the complex interactions between other environmental processes, pollutants, patterns of antibiotic consumption, wastewater, animal migration, and regions below the latitudes covered in this literature review.

Resumen: Tras una cirugía de reemplazo articular, la presencia del material protésico, la intervención quirúrgica y los factores de riesgo del paciente predisponen la aparición de una infección protésica. En general las tasas de infección rondan el 1,5% en las prótesis de cadera y el 2,5% en las de rodilla. Los protocolos de tratamiento consisten en una combinación de medidas quirúrgicas junto con un tratamiento farmacológico sistémico de rifampicina y fluoroquinolonas en monoterapia o en combinación durante al menos 3-9 meses. El desarrollo de nanopartículas cargadas con antibióticos permite la administración selectiva en el lugar de la infección, reduciendo los efectos adversos sistémicos del antibiótico y logrando la liberación controlada del mismo. Por ello, el objetivo del presente trabajo fue el desarrollo de una formulación de nanopartículas poliméricas de ciprofloxacino por el método de doble emulsión (W/O/W) extracción-evaporación del solvente para su administración local en el tratamiento de infecciones protésicas. Para el desarrollo y optimización de las formulaciones se ha empleado el diseño experimental. Se ha realizado un diseño factorial completo (L12) de dos niveles para evaluar y determinar el grado de influencia de diversos parámetros del proceso de elaboración en las características de estos nanosistemas. Gracias a este diseño se determinó que la hidrofobicidad del polímero y la cantidad de ciprofloxacino fueron los únicos factores que mostraron una influencia estadísticamente significativa en el tamaño de partícula y carga de antibiótico de las nanopartículas, respectivamente. Por último, se ha estudiado el perfil de liberación del ciprofloxacino en las formulaciones seleccionadas. Con el fin de garantizar las condiciones sink, previamente se evaluó la solubilidad del fármaco en tampón fosfato a distintos valores de pH. Este estudio demostró que el ciprofloxacino presenta baja solubilidad a pH >6 y forma soluciones sobresaturadas metaestables a pH 6 y 5.5. La formulación elaborada con PLGA-502, 15mg de ciprofloxacino y NaCl en la fase externa acuosa, se seleccionó como la formulación más adecuada, mostrando un tamaño de partícula de 307 nm, un PDI de 0.28, una eficacia de encapsulación de 62.46% y una liberación controlada del ciprofloxacino durante al menos 7 días.

Abstract: This review aimed at evaluating the state of availability, accessibility and model of delivery of oral health services in prisons, globally. Five databases of peer-reviewed literature and potential sources of gray literature were systematically searched. Inclusion criteria encompassed oral health papers related to prisons globally, with exclusion of certain article types. Selection involved independent evaluations by two researchers, followed by quality assessment. Data on the availability of oral health interventions in prisons came from18 countries, while information on the model of delivery of the services is scarce. In addition, two sets of individual and organizational barriers toward oral health service uptake in prisons were revealed and discussed in the text. Lack of oral health services in prisons affects people living in prisons and jeopardizes their reintegration. Urgent and concrete international actions are required to ensure the availability, accessibility, and quality of oral health services among people living in prisons.

Abstract: Aim: To evaluate the reliability of the ExSel® self-questionnaire to detect an excess salt intake (≥12 g/24h) in patients consulting for hypertension and/or renal failure. Methods: Results of the ExSel® self-questionnaire were compared to 24 h sodium excretion using the Cohen’s kappa test and a Chi² test. Sensitivity, specificity, VPP and VPN were calculated. A ROC curve was realized to find an accurate cut-off.Results: Mean characteristics of the 101 patients with reliable results were: age of 67+12 years, Body Mass Index 28.4+5.6 kg/m², SBP/DBP 139+23/74+13 mmHg (98% were hypertensives. Mean salt intake was 7.5+3.1 g/24h and mean creatininuria was 13.9+20.1 mmol/24 h. An excess salt intake (≥12 g/24h) was observed in 8% of the patients. The Kappa test at 0.17 and the Chi² at 0.66 signify that the agreement was very low. Sensitivity was 37%, specificity 90%, PPV 20% and NPV 94%. The AUC under the ROC curve was too low (0.665) to determine a threshold adapted to the renal patients. Conclusions: The ExSel® auto-questionnaire is not adapted to outpatients, mainly hypertensives (98%) followed in a nephrology consultation to detect an excess salt consumption.