Abstract: Functional Electrical Stimulation (FES) and robotic gait orthoses are rehabilitation technologies that help patients who have lost their normal gait function due to conditions such as spinal cord injury or stroke. FES promotes active muscle contractions that facilitate the rehabilitation process, while the Lokomat (an automated gait orthosis developed by Hocoma in collaboration with Balgrist University Hospital) provides passive limb movements that help to restore and increase mobility. The goal of this project was to combine both technologies in order to improve the beneficial effects that they provide individually. For that purpose, a control algorithm was developed for real-time Linux using an Iterative Learning Control approach in parallel with feedback control. The system was implemented on the ankle and knee joints. The ankle was controlled using a desired angle based on medical literature, while the knee was controlled using a reference force trajectory measured on subjects inside the Lokomat under high-effort conditions. As an alternative to force control on the knee, angle control was implemented for experiments in the lab. The controllers were tested on healthy subjects with and without the inclusion of voluntary movement. Based on these tests, we show the advantages and disadvantages of the control scheme and the physical setup, and give ideas for further improvement. Resumen: La estimulación eléctrica funcional (FES) y las ortesis de marcha robótica son tecnologías de rehabilitación que ayudan a los pacientes que han perdido su función de marcha normal debido a afecciones como una lesión de la médula espinal o un accidente cerebrovascular. FES promueve contracciones musculares activas que facilitan el proceso de rehabilitación, mientras que Lokomat (una órtesis de marcha automatizada desarrollada por Hocoma en colaboración con el Hospital Universitario Balgrist) proporciona movimientos pasivos de las extremidades que ayudan a restaurar y aumentar la movilidad. El objetivo de este proyecto fue combinar ambas tecnologías para mejorar los efectos beneficiosos que proporcionan individualmente. Para ello, se desarrolló un algoritmo de control para Linux en tiempo real utilizando un enfoque de control por aprendizaje iterativo en paralelo con el control de retroalimentación. El sistema se implementó en las articulaciones del tobillo y la rodilla. El tobillo se controló usando un ángulo deseado basado en la literatura médica, mientras que la rodilla se controló usando una trayectoria de fuerza de referencia medida en sujetos dentro del Lokomat bajo condiciones de alto esfuerzo. Como alternativa al control de fuerza en la rodilla, se implementó el control de ángulo para experimentos en el laboratorio. Los controladores se probaron en sujetos sanos con y sin la inclusión de movimiento voluntario. Con base en estas pruebas, mostramos las ventajas y desventajas del esquema de control y la configuración física, y brindamos ideas para mejoras adicionales.

Resumen: PREGUNTA DE ESTUDIO: ¿Cuáles son las opiniones de las mujeres sobre tener hijos, incluida la edad a la que quieren tenerlos y otras influencias como como la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)? RESPUESTA RESUMIDA: Las opiniones de las mujeres sobre tener hijos, a su edad preferida de 30 años, incluían su impulso maternal y sus preocupaciones. sobre su reloj biológico y estabilidad, mientras que el 19% dijo que COVID-19 había afectado sus puntos de vista. DISEÑO DEL ESTUDIO, TAMAÑO, DURACIÓN: Realizamos una encuesta anónima en línea de preguntas abiertas y de opción múltiple. los La encuesta estuvo activa durante 32 días, desde el 15 de mayo de 2020 hasta el 16 de junio de 2020, y se promocionó a través de las redes sociales. PARTICIPANTES/MATERIALES, ESCENARIO, MÉTODOS: Un total de 887 mujeres de 44 países participaron en la encuesta. Después de filtrar de las mujeres que no dieron su consentimiento, dieron respuestas en blanco o incompletas, y aquellas que no estaban en el Reino Unido, quedaron 411 respuestas. Desde los datos, se analizaron tres áreas de cuestionamiento: sus opiniones sobre tener hijos, la edad ideal a la que quieren tener hijos y los efectos de la pandemia de COVID-19. Los datos cualitativos fueron analizados por análisis temático. PRINCIPALES RESULTADOS Y EL PAPEL DEL AZAR: La edad media (§SD) de las mujeres que completaron la encuesta fue de 32,2 años. (§5.9), siendo mayoritariamente heterosexuales (90,8%) y 84,8% con estudios universitarios. Un tercio de las mujeres estaban casadas/en matrimonio pareja (37,7%) y 36,0% convivían. En relación a sus visiones sobre tener hijos, los principales temas identificados fueron: la urgencia, el tictac del reloj biológico, ¿por qué nadie nos enseñó esto?, la necesidad de estabilidad y equilibrio en su vida, presión para comenzar una familia y considerando otras maneras de tener una familia. Ante la pregunta 'En un mundo ideal, ¿a qué edad aproximadamente te gustaría tener tuvo o tiene hijos?’ se observó una distribución normal con una edad media de 29,9 (§3.3) años. Cuando se le preguntó ""¿Qué factores le han llevado decidir sobre esa edad en particular?’, la elección más frecuente fue ‘Estoy desarrollando mi carrera’. Tres temas surgieron de la cualitativa pregunta sobre por qué eligieron esa edad: la necesidad de estabilidad y equilibrio en su vida, la importancia de encontrar el momento adecuado y las experiencias de vida. La mayoría de las mujeres sintieron que la pandemia de COVID-19 no había afectado su decisión de tener hijos (72,3%), pero el 19,1% dijo tenía. Los comentarios cualitativos mostraron que tenían preocupaciones sobre la inestabilidad en su vida, como finanzas y carreras, y retrasos en la fertilidad. Tratamiento.

Abstract: Spiking neural networks (SNNs) using time-to-first-spike (TTFS) codes, in which neurons fire at most once, are appealing for rapid and low power processing. In this theoretical paper, we focus on information coding and decoding in those networks, and introduce a new unifying mathematical framework that allows the comparison of various coding schemes. In an early proposal, called rankorder coding (ROC), neurons are maximally activated when inputs arrive in the order of their synaptic weights, thanks to a shunting inhibition mechanism that progressively desensitizes the neurons as spikes arrive. In another proposal, called NoM coding, only the first N spikes of M input neurons are propagated, and these ``first spike patterns'' can be readout by downstream neurons with homogeneous weights and no desensitization: as a result, the exact order between the first spikes does not matter. This paper also introduces a third option - ""Ranked-NoM"" (R-NoM), which combines features from both ROC and NoM coding schemes: only the first N input spikes are propagated, but their order is readout by downstream neurons thanks to inhomogeneous weights and linear desensitization. The unifying mathematical framework allows the three codes to be compared in terms of discriminability, which measures to what extent a neuron responds more strongly to its preferred input spike pattern than to random patterns. This discriminability turns out to be much higher for RNoM than for the other codes, especially in the early phase of the responses. We also argue that RNoM is much more hardware-friendly than the original ROC proposal, although NoM remains the easiest to implement in hardware because it only requires binary synapses. Resumen: Las redes neuronales de picos o potenciales de acciôn (SNN) que utilizan códigos de tiempo hasta el primer pico (TTFS), en los que las neuronas se disparan una vez como máximo, son atractivas para un procesamiento rápido y de baja potencia. En este artículo teórico, nos enfocamos en la codificación y decodificación de información en esas redes, e introducimos un nuevo marco matemático unificador que permite la comparación de varios esquemas de codificación. En una propuesta inicial, llamada codificación por orden de rango (ROC), las neuronas se activan al máximo cuando las entradas llegan en el orden de sus pesos sinápticos, gracias a un mecanismo de inhibición de derivación que insensibiliza progresivamente las neuronas a medida que llegan los picos. En otra propuesta, denominada codificación NoM, solo se propagan los primeros N picos de las M neuronas de entrada, y estos ""primeros patrones de picos"" pueden ser leídos por las ""downstream neurons"" con pesos homogéneos y sin desensibilización: como resultado, el orden exacto entre los primeros picos no importa. Este documento también presenta una tercera opción: ""Ranked-NoM"" (R-NoM), que combina características de los esquemas de codificación ROC y NoM: solo se propagan los primeros picos de entrada N, pero las neuronas posteriores leen su orden gracias a pesos no homogéneos y desensibilización lineal. El marco matemático unificador permite comparar los tres códigos en términos de discriminabilidad, que mide en qué medida una neurona responde con más fuerza a su patrón de picos de entrada preferido que a patrones aleatorios. Esta discriminabilidad resulta ser mucho mayor para R-NoM que para los otros códigos, especialmente en la fase temprana de las respuestas. También argumentamos que R-NoM es mucho más compatible con el hardware que la propuesta ROC original, aunque NoM sigue siendo el más fácil de implementar en hardware porque solo requiere sinapsis binarias.

Abstract: Background: Deep brain stimulation (DBS) surgery is a treatment in the advanced stage of Parkinson's disease (PD). Despite close follow-up, multiple evaluations, and several months of timeconsuming programming sessions, the clinical response may not be optimal in some cases. Imageguided programming (I-GP) could help optimize programming sessions with better clinical outcomes. Objective: To evaluate clinical and quality of life (QoL) outcomes with I-GP in PD patients with DBS of the subthalamic nucleus (STN) and suboptimal clinical improvement and refractory symptoms to conventional clinical programming. Methods: A prospective study in 16 patients with a diagnosis of PD with STN-DBS and remaining adverse effects or symptoms despite a clinical programming adjustment. We simulate potentially effective stimulation based on volume tissue activated (VTA) using commercially available software tools. Clinical outcomes were assessed with motor and quality of life scales. Results: The most frequent suboptimal symptom was gait disorder 33.3% (n=9), residual motor symptoms 25.9%(n=7), and speech 25.9%(n=7). Statistically significant results (p=0.001) were found after I-GP with change in the global Deep Brain Stimulation – Impairment score (41%), The 8- item version of the Parkinson's Disease Questionnaire (47%), EuroQol visual analogue scale (62%), and motor scale (24%). Conclusions: In suboptimal cases of patients with PD and STN-DBS, especially with ongoing and residual motor symptoms, I-GP could be useful to optimize the programming of DBS and improve patients' QoL.

Abstract: Context: Whether due to geopolitical instability, as in Colombia or Venezuela, global warming, or simply tourism, the movement of lowlanders to high altitudes is increasing. This population movement is accompanied by increased symptoms of physiological deconditioning, among which sleep disturbances stand out. In this scenario, napping is a counter measurement for sleep disturbances; however, its benefits or physiological changes at high altitudes have not been explored. Objective: To evaluate the physiological changes during a nap in conditions simulating high altitude. Methods: Randomized, single-blind, three period cross-over pilot study conducted with 15 healthy lowlander subjects (8 women) with a mean (SD) age of 29(6) years. Volunteers underwent an evaluation around a 90 min midday nap, being allocated to a randomized sequence of three conditions: FiO2 21% (NN), FiO2 14.7% (NH15) and 12.5% (NH13). Results: Compared to NN, RR during napping was shortened by 57 and 206 ms under NH15 and NH13 conditions, respectively (p <0.001). Sympathetic predominance was evident by HRV and increased epinephrine levels. Concomitantly, there were significant changes in endocrine parameters such as EPO (~6 UI/L) and cortisol (~100 nmol/L) (NH13 vs. NN, p < 0.001). Cognitive evaluation revealed changes in the color-word Stroop test. Although sleep efficiency was preserved, polysomnography showed lesser N3 and REM sleep, and periodic breathing, predominantly in men. Conclusions: although napping may have metabolic and cognitive benefits, its implementation as a counter measurement in conditions of altitudinal hypoxia should be carefully evaluated as it could increase the occurrence of sleep disturbances with consequences on autonomic, endocrine and respiratory systems. Abstract: Context: Whether due to geopolitical instability, as in Colombia or Venezuela, global warming, or simply tourism, the movement of lowlanders to high altitudes is increasing. This population movement is accompanied by increased symptoms of physiological deconditioning, among which sleep disturbances stand out. In this scenario, napping is a counter measurement for sleep disturbances; however, its benefits or physiological changes at high altitudes have not been explored. Objective: To evaluate the physiological changes during a nap in conditions simulating high altitude. Methods: Randomized, single-blind, three period cross-over pilot study conducted with 15 healthy lowlander subjects (8 women) with a mean (SD) age of 29(6) years. Volunteers underwent an evaluation around a 90 min midday nap, being allocated to a randomized sequence of three conditions: FiO2 21% (NN), FiO2 14.7% (NH15) and 12.5% (NH13). Results: Compared to NN, RR during napping was shortened by 57 and 206 ms under NH15 and NH13 conditions, respectively (p <0.001). Sympathetic predominance was evident by HRV and increased epinephrine levels. Concomitantly, there were significant changes in endocrine parameters such as EPO (~6 UI/L) and cortisol (~100 nmol/L) (NH13 vs. NN, p < 0.001). Cognitive evaluation revealed changes in the color-word Stroop test. Although sleep efficiency was preserved, polysomnography showed lesser N3 and REM sleep, and periodic breathing, predominantly in men. Conclusions: although napping may have metabolic and cognitive benefits, its implementation as a counter measurement in conditions of altitudinal hypoxia should be carefully evaluated as it could increase the occurrence of sleep disturbances with consequences on autonomic, endocrine and respiratory systems. Resumen: Contexto: Ya sea por inestabilidad geopolítica, como ocurre en Colombia o Venezuela, por el calentamiento global, o simplemente por turismo, cada vez el desplazamiento de nativos de bajas alturas hacia las grandes alturas es mayor. Este movimiento poblacional se acompaña de un incremento en síntomas de desacondicionamiento fisiológico dentro de los que destacan las perturbaciones del sueño. En este escenario la siesta aparece como una medida contrarreguladora para las alteraciones del sueño; sin embargo, sus beneficios o cambios fisiológicos en las grandes alturas no ha sido explorado. Objetivo: Evaluar los cambios fisiológicos durante una siesta en condiciones que simulan la altura. Metodología: Este fue un estudio piloto aleatorizado, ciego, cruzado llevado a cabo con 15 sujetos nativos de bajas alturas (8 mujeres) con una edad promedio de 29 años (D.E.=6 años). Los voluntarios fueron evaluados fisiológicamente alrededor a una siesta de aproximadamente 90 min, siendo dispuestos en una secuencia aleatoria de tres condiciones: FiO2 de 21% (NN), FiO2 de 14,7% (NH15) y de 12,5% (NH13), con un periodo de reposo entre condiciones de una semana. Resultados: Comparado con NN, los intervalor RR durante la siesta se acortaron significativamente (p < 0,001) en 57 ms (NH15) y 206 ms (NH13). El predominio simpático fue evidente por el análisis de la variabilidad de frecuencia cardiaca y los niveles aumentados de adrenalina. Concomitántemente, hubo cambios significativos en parámetros endocrinos tales como al eritropoyetina (~6 UI/L) y cortisol (~100 nmol/L) (NH13 VS. NN, p < 0,001). La evaluación cognitiva mostró cambios en la prueba de Stroop. Adicionalmente, aunque la eficiencia del sueño se preservó, los resultados polisomnográficos mostraron una disminución en el sueño profundo y MOR, y un incremento de respiración periódica, fundamentalmente en hombres. Conclusiones: aunque tomar la siesta pueda tener beneficios metabólicos y cognitivos, su implementación como contrarreguladora en condiciones de hipoxia altitudinal debe ser evaluada cuidadosamente ya que podría incrementar la aparición de perturbaciones del sueño con efectos en los sistemas autónomo, endocrino y respiratorio.

Objective: To evaluate the effectiveness of the chemically assisted dissection with sodium 2-mercaptoethanesulfonate (MESNA), in the reduction of residual and recurrent cholesteatoma after mastoidectomy in children with chronic cholesteatomatous otitis media (CCOM). Study Design: Retrospective case–control study. Setting: Tertiary referral center. Population: One hundred forty mastoidectomies performed in patients under 18 years of age for the treatment of CCOM. Interventions: Chemically assisted dissection (CAD) with MESNA compared with surgical dissection without MESNA. Main Outcome Measures: Recidivism of cholesteatoma (recurrence and residual disease), variations in the average of bone conduction threshold after treatment, and complications. Results: Recidivism of cholesteatoma was significantly lower when CAD with MESNA was used (p<0.0001). No difference was found in the mean variation of the average of bone conduction thresholds between the groups, confirming its safety profile regarding auditory function. Meatoplasty stenosis after surgery was more prevalent within CAD with MESNA group (p: 0.049). Conclusion: Recurrent and residual cholesteatoma remains a problem, especially in children and despite surgical techniques such as canal wall down mastoidectomy and endoscopic ear surgery. CAD with MESNA can be safe and effective to reduce recurrence rates. Resumen. Objetivo: Evaluar la efectividad de la disección químicamente asistida con 2-mercaptoetanosulfonato de sodio (MESNA), en la reducción de colesteatoma residual y recurrente después de mastoidectomía en niños con otitis media colesteatomatosa crónica (OMCC). Diseño del estudio: Estudio retrospectivo de casos y controles. Lugar: Centro de referencia terciario pediatrico. Población: Ciento cuarenta mastoidectomías realizadas en pacientes menores de 18 años para el tratamiento de OMCC. Intervenciones: Disección químicamente asistida (DQA) con MESNA en comparación con disección quirúrgica sin MESNA. Principales medidas de resultado: Reincidencia de colesteatoma (recurrencia y enfermedad residual), variaciones en el promedio del umbral de conducción ósea después del tratamiento y complicaciones. Resultados: La reincidencia del colesteatoma fue significativamente menor cuando se utilizó DQA con MESNA (p <0,0001). No se encontraron diferencias en la variación media del promedio de los umbrales de conducción ósea entre los grupos, lo que confirma su perfil de seguridad con respecto a la función auditiva. La estenosis de la meatoplastia después de la cirugía fue más frecuente dentro del grupo de DQA con MESNA (p: 0.049). Conclusión: El colesteatoma recurrente y residual sigue siendo un problema, especialmente en niños y a pesar de las técnicas quirúrgicas, como la mastoidectomía radical y la cirugía endoscópica del oído. La DQA con MESNA puede ser segura y efectiva para reducir las tasas de recurrencia.

Background: Current scores do not adequately predict cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease who are at a very high CV risk in short and medium term. Aim: The aim of our analysis was to create a Bayesian network to predict the 2-year occurrence of a cardiovascular event in patients with chronic kidney disease. Methods and results: The data originated from the observational and prospective Photo-Graphe V3 cohort. Sixty-two nephrologists in 20 French regions included 1144 non-dialysed patients with chronic kidney disease. Seven hundred and thirty patients with known medical status at 2 years were analysed. An initial Bayesian model was first built using 26 variables related to the characteristics of the patients, their medical background, and treatments. A cardiovascular event (heart failure, acute coronary syndrome, transient ischemic attack, stroke or cardiovascular death) occurred in 20.0% of the patients after two years of follow-up. The model was first optimized using synthetic data (created from the original database) to increase its reliability. The number of variables was then reduced using the 13 most informative variables to increase its clinical applicability. The10-fold cross validation showed that the optimized clinical model with 13 variables had an area under the ROC curve of 0.90+0.02, a sensitivity of 82.5+5.9%, a specificity of 80.6+5.1%, a predictive positive value of 81.2+3.4% and a negative predictive value of 82.5+4.4%. The percentage of misclassified subjects was 18.4+2.6%. Conclusion: Using artificial intelligence methods, a new clinical tool to predict cardiovascular events in patients with chronic kidney disease is proposed.

This thesis examines the concept of medical futility and its importance for the practice of medicine nowadays. It presents an overview of the development of the concept throughout history and it discusses the main arguments in favor and against a determination of futile treatment in the clinical setting. The notion of futility, in broad terms, describes the situation in which certain medical interventions no longer benefit the patient and therefore, it follows that there must be a derived moral obligation to stop said intervention. Such an idea brings forward numerous problematic pitfalls that are discussed in this thesis, among which are the debate about the limits of medicine, the tension between the notions of patient autonomy and physician authority and the practice of medical rationing in hospitals. This thesis aims to provide a new perspective on the subject in hopes that it will help to keep the ongoing debate running so in the near future, more experts will decide to contribute themselves with their expertise. Situations where a medical intervention ceases to benefit the patient will continue to occur at the bedside; what is more, these ethical conundrums will become more and more problematic as the technological imperative intensifies and the possibilities of biotechnology increase. The leading question that directed the development of the thesis was “when enough it’s enough?” in other words, what are the ethical considerations on the limits of medicine? The paper concludes that the concept of medical futility has a heuristic value, and thus it has helped yield more clarity about relevant matters such as the differentiation between futility and rationing, the fact that more research is needed to test what works and what does not and it has brought to the spotlight the importance of more robust standards of practice that, for example, prevent physicians from practicing defensive medicine. Resumen: Esta tesis examina el concepto de futilidad médica y su importancia para la práctica de la medicina en la actualidad. Presenta una visión general del desarrollo del concepto a lo largo de la historia y discute los principales argumentos a favor y en contra de la determinación de un tratamiento fútil en el ámbito clínico. La noción de futilidad, en términos generales, describe la situación en la que ciertas intervenciones médicas ya no benefician al paciente y, por lo tanto, se deduce que debe existir una obligación moral derivada de detener dicha intervención. Esta idea plantea numerosos asuntos problemáticos que se discuten en esta tesis, entre los que se encuentran el debate sobre los límites de la medicina, la tensión entre las nociones de autonomía del paciente y autoridad del médico, y la práctica del racionamiento médico en los hospitales. Esta tesis pretende aportar una nueva perspectiva sobre el tema con la esperanza de que esta ayude a mantener el debate vigente, de manera que, en un futuro próximo, más expertos decidan aportar su experiencia. Las situaciones en las que una intervención médica deja de beneficiar al paciente seguirán; más aún, estos debates éticos se volverán cada vez más problemáticos a medida que se intensifique el imperativo tecnológico y aumenten las posibilidades de la biotecnología. La pregunta principal que dirigió el desarrollo de la tesis fue ""¿cuándo es momento de parar?"", es decir, ¿cuáles son las consideraciones éticas sobre los límites de la medicina? El documento concluye que el concepto de futilidad médica tiene un valor heurístico y, por lo tanto, ha contribuido a aclarar cuestiones pertinentes como la diferenciación entre futilidad y racionamiento, el hecho de que se necesita más investigación para probar lo que funciona y lo que no, y ha puesto de relieve la importancia de contar con normas de práctica más sólidas que, por ejemplo, impidan a los médicos practicar la medicina defensiva.

Mutations in PCDH19 gene are associated with Early Infantile Epileptic Encephalopathy type 9 (EIEE-9), a very rare disorder characterized by early onset of seizures, intellectual disability and psychiatric comorbidities with an unusual form of X-linked inheritance in which only females and mosaic male patients are affected. Materials and Methods: We report three patients, one male and two females carrying PCDH19 variants (D233G, V589Cfs*8 and N1103K) found by Whole exome sequencing (WES). One is a novel missense mutation (N1103K) while the others had been previously reported in female affected patients. Although, there is the first time that variant V589Cfs*8 is reported in a male patient. We performed a complete phenotype evaluation of our cases and establish the pathogenicity of each variant by in silico and functional analysis accessing many aspects of Protocadherin-19 including subcellular localization and protein expression. Results: Two of the three variants are predicted to be deleterious to protein function. The variant D233G is predicted to affect the calcium binding site and avoids cadherin strands swapping compromising the cell adhesion activity and the structural stability of the protein. While, the variant V589Cfs*8 introduced a premature stop codon which led to the loss of the transmembrane domain of the protein as well as to the cytoplasmic domain, including all predicted nuclear localization signals, suggesting the variant might affect the subcellular localization of Pcdh-19. The last findings were corroborated by western blotting and immunolabelling comparing the protein localization in patient and control fibroblasts. Conclusions: Our findings enhance understanding of molecular functions of Protocadherin-19, as well as highlighting the importance of functional testing of variants that emerge from NGS studies. Resumen: Las mutaciones en el gen PCDH19 están asociadas con la encefalopatía epiléptica infantil temprana tipo 9 (EIEE-9), un trastorno muy raro caracterizado por la aparición temprana de convulsiones, discapacidad intelectual y comorbilidades psiquiátricas con una forma inusual de herencia ligada al cromosoma X en la que solo las mujeres y mosaico pacientes masculinos se ven afectados. Materiales y métodos: Reportamos tres pacientes, un hombre y dos mujeres con variantes en el gen PCDH19 (D233G, V589Cfs*8 y N1103K) encontrados por secuenciación de exoma completo (WES). Una es una nueva mutación sin sentido (N1103K) mientras que las otras habían sido reportadas previamente en pacientes femeninas afectadas. Aunque, es la primera vez que se informa la variante V589Cfs*8 en un paciente masculino. Realizamos una evaluación completa del fenotipo de nuestros casos y establecimos la patogenicidad de cada variante mediante análisis in silico y funcional accediendo a muchos aspectos de la Protocadherin-19, incluida la localización subcelular y la expresión de proteínas. Resultados: se predice que dos de las tres variantes son perjudiciales para la función de la proteína. La variante D233G afecta el sitio de unión al calcio y evita el intercambio de hebras de caderina que comprometen la actividad de adhesión celular y la estabilidad estructural de la proteína. Mientras que la variante V589Cfs*8 introdujo un codón de parada prematuro que condujo a la pérdida del dominio transmembrana de la proteína, así como al dominio citoplasmático, incluidas todas las señales de localización nuclear esperadas, lo que sugiere que la variante podría afectar la localización subcelular de la proteína. Los últimos hallazgos fueron corroborados por Western blot e inmunomarcaje comparando la localización de la proteína en fibroblastos de pacientes y controles. Conclusiones: Nuestros hallazgos mejoran la comprensión de las funciones moleculares de Protocadherin-19, así como resaltan la importancia de las pruebas funcionales de las variantes que surgen de los estudios de secuenciación de siguiente generación (NGS).

Abstract: Background: The association between prolonged non-nutritive sucking habits (NNSHs, ie, sucking pacifiers or fingers) and maxillofacial growth anomalies in the general population has been widely described. Because maturation of sucking abilities is not fully achieved in very preterm infants (< 32 weeks’ gestation), neonatal services worldwide rely on the use of pacifiers to promote the development of adequate sucking reflexes, possibly prolonging NNSHs during infancy. Objective: We aimed to describe the frequency and to identify factors associated with NNSHs at age 2 years in very preterm children. Methods: The study was based on data from EPIPAGE-2, a French national prospective cohort study of preterm births during 2011 that included 2593 children born between 24 and 31 weeks’ gestation. The primary outcome was NNSHs at 2 years. Multivariable log-linear regression models with generalized estimation equations were used to study the association between the characteristics studied and NNSHs. Multiple imputations were used to take into account missing data. Results: The frequency of NNSHs was 69% in the overall sample but higher among girls (adjusted risk ratio [RR] 1.12, 95% confidence interval [CI] 1.05, 1.17), children born from multiple pregnancies (eg, twins/triplets) (RR 1.07, 95% CI 1.00, 1.11), children who were fed by nasogastric tube (RR 1.07, 95% CI 1.01, 1.13), or those who benefitted from developmental care programmes (RR 1.10, 95% CI 1.02, 1.19). The NNSHs frequency was lower if mothers were not born in France (RR 0.70, 95% CI 0.64, 0.77), children had 2 or more older siblings (RR 0.88, 95% CI 0.82, 0.96), or children were breast-fed at discharge (RR 0.90, 95% CI 0.85, 0.95). Conclusions: NNSHs at 2 years seemed associated with cultural background, devel- opment care programmes, and breast feeding. Whether NNSHs at 2 years among very preterm children are associated with future maxillofacial growth anomalies deserves further attention. Resumen: Antecedentes: La asociación entre hábitos prolongados de succión no nutritiva (HSNN, es decir, chupar chupete o dedos) y anomalías del crecimiento maxilofacial en la población general ha sido ampliamente descrita. Debido a que la maduración de las habilidades de succión no se logra por completo en los bebés muy prematuros (< 32 semanas de gestación), los servicios neonatales de todo el mundo dependen del uso de chupetes para promover el desarrollo de reflejos de succión adecuados, lo que posiblemente prolongue los HSNN durante la infancia. Objetivo: Nuestro objetivo fue describir la frecuencia e identificar los factores asociados con los HSNN a los 2 años de edad en niños muy prematuros. Métodos: El estudio se basó en datos de EPIPAGE-2, un estudio de cohorte prospectivo nacional francés de nacimientos prematuros durante 2011 que incluyó a 2593 niños nacidos entre las semanas 24 y 31 de gestación. El criterio de interes primario fue HSNN a los 2 años. Se utilizaron modelos de regresión log-lineal multivariable con ecuaciones de estimación generalizadas para estudiar la asociación entre las características estudiadas y los HSNN. Se utilizaron imputaciones múltiples para tener en cuenta los datos faltantes. Resultados: La frecuencia de HSNN fue del 69 % en la muestra general, pero mayor entre las niñas, niños nacidos de embarazos múltiples (p. ej., gemelos/trillizos), niños alimentados por sonda nasogástrica, o aquellos que se beneficiaron de programas de atención del desarrollo. La frecuencia de HSNN fue menor si las madres no nacieron en Francia, los niños tenían 2 o más hermanos mayores, o los niños fueron amamantados al alta. Conclusiones: Los HSNN a los 2 años parecían estar asociados con los antecedentes culturales, los programas de atención del desarrollo y la lactancia materna. Si los HSNN a los 2 años entre los niños muy prematuros se asocian con futuras anomalías del crecimiento maxilofacial merece mayor atención.